近日，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的随机、盲法、III期临床试验（CAMPASS研究）荣登国际权威肿瘤学期刊《The Lancet Oncology》（影响因子：35.9）[1]，该研究取得了主要研究终点-独立影像评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）的阳性结果，为PD-L1阳性晚期NSCLC患者提供了新的一线治疗选择。 CAMPASS研究由上海市胸科医院韩宝惠教授和天津医科大学肿瘤医院李凯教授共同牵头并作为该论文的共同通讯作者，钟华教授、王晶教授、杨润祥教授、罗永忠教授、左玮教授、张伟教授为共同第一作者。 基于KEYNOTE-042研究，帕博利珠单抗单药已被批准作为PD-L1阳性晚期NSCLC患者的一线治疗方案。然而，无论PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗单药一线治疗中位PFS仅5.4个月，在联合化疗之外进一步增强免疫治疗的临床获益仍存在未满足的医疗需求。抗血管生成药物可通过增加血流灌注和减少血管渗漏诱导血管正常化，从而缓解肿瘤缺氧、逆转免疫抑制性肿瘤微环境，并提高伴随抗体的生物分布，最终增强抗肿瘤疗效。贝莫苏拜单抗是一种经Fc工程改造的人源化IgG1亚型PD-L1单抗，可特异性阻断PD-L1与PD-1及CD80（B7.1）的结合，同时最小化Fcγ受体结合，从而恢复抗肿瘤免疫并消除Fc介导的效应功能。安罗替尼作为口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制血管生成和肿瘤生长的双重作用，已获批用于多种肿瘤（包括NSCLC）的单药或联合治疗。贝莫苏拜单抗与安罗替尼联合治疗的协同作用已在一系列临床前和临床研究中得到证实，III期CAMPASS研究进一步评估了贝莫苏拜单抗联合安罗替尼对比帕博利珠单抗一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC患者（PD-L1 TPS≥1%）的疗效及安全性。 随机、盲法、多中心III期CAMPASS研究（注册号：NCT04964479）在中国79个中心开展。纳入18-75岁、ECOG PS评分为0或1的IIIB-IV期鳞状或非鳞状NSCLC患者，按2:1比例随机分配接受贝莫苏拜单抗（1200mg iv D1）联合安罗替尼（12mg po QD D1-D14），或帕博利珠单抗（200mg iv D1）联合安慰剂（0mg po QD D1-D14）治疗，每3周为一个治疗周期。分层因素包括肿瘤组织学类型（鳞癌 vs 非鳞癌）、PD-L1肿瘤比例评分（≥ 50% vs 1-49%）及脑转移情况（有 vs 无）。主要终点为IRC根据RECIST v1.1标准评估的PFS。次要终点包括OS、客观缓解率 (ORR)、研究者根据RECIST 1.1评估的PFS、疾病控制率 (DCR)和安全性等。 图1 研究设计[1] 2021年8月6日至2022年12月14日，531名随机患者构成意向性治疗人群（贝莫苏拜单抗联合安罗替尼组354例，帕博利珠单抗组177例），其中3名未接受治疗者被排除在安全性人群之外。两组基线基本均衡，多数患者为男性[85% (449/531)]且属汉族[93% (493/531)]，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼组较帕博利珠单抗组纳入了更多骨转移患者（26% vs 15%）。 图2 患者基线特征[1] 截止至2023年5月20日，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼组中位随访时间为11.4个月（95% CI 9.4-13.1），帕博利珠单抗组为10.6个月（95% CI 9.0-13.0）。两组中位PFS分别为11.0个月（95% CI 9.2-12.6）和7.1个月（95% CI 5.8-9.5）（风险比[HR] 0.70，95% CI 0.54-0.90；p=0.0057）。 图3 意向性治疗人群的中位无进展生存期和亚组分析[1] 亚组分析中，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼较帕博利珠单抗在鳞癌患者（11.0 vs 6.9个月；HR 0.63，95% CI 0.46-0.86），PD-L1 TPS≥50%患者（13.3 vs 7.2个月；HR 0.60，95% CI 0.41-0.88）以及肝转移患者（5.5 vs 1.6个月；HR 0.29，95% CI 0.11-0.71）中均显示出PFS改善。 图4 关键的预设无进展生存期亚组分析[1] 经独立影像评审委员会评估，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼组的确认ORR为57%（95% CI 52-63），帕博利珠单抗组为40%（95% CI 32-47）（p=0.0001），两组各出现1例完全缓解。疾病控制率方面，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼组的DCR达86%（95% CI 82-89），帕博利珠单抗组为79%（95% CI 72-85）（p=0.047）。经确认的中位缓解持续时间（DoR）分别为12.3个月（95% CI 10.4- NE）和NE（95% CI 9.8-NE）。 贝莫苏拜单抗联合安罗替尼组中≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为59%（206/352），帕博利珠单抗组为29%（51/176），主要表现为高血压[26% （90/352） vs 3% （5/176）]。两组分别有25%（89/352）和21%（37/176）患者出现严重TRAEs，其中贝莫苏拜单抗联合安罗替尼组最常见为咯血[3% (9/352)]，帕博利珠单抗组最常见为免疫介导性肺部疾病[3% (5/176)]。TRAEs导致贝莫苏拜单抗联合安罗替尼组中7% (25/354)和帕博利珠单抗组中8% (14/176)患者任意治疗终止。贝莫苏拜单抗联合安罗替尼组发生5例（1%；2例咯血、1例免疫介导性肺病、1例疾病进展、1例感染性肺炎）治疗相关死亡，帕博利珠单抗组发生4例（2%；1例呼吸衰竭、1例肺部炎症、1例疾病进展、1例心肌损伤）。 图5 常见治疗相关不良事件（发生率≥10%）[1] 在CAMPASS研究中，对于既往未接受过治疗的驱动基因阴性、PD-L1阳性晚期NSCLC患者，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼相比帕博利珠单抗单药，显著延长了PFS并提高了ORR。结果支持该联合方案为此类患者，尤其是PD-L1 TPS≥50%的人群，提供新的一线治疗选择。此外，联合方案表现出可控的安全性，未出现新的安全信号，因TRAEs导致永久停药或死亡的发生率与帕博利珠单抗相当，且及时调整安罗替尼剂量有助于降低永久停药风险。
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